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端粒,好好看住别丢了!

 
 

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via 玩聚SR|最佳 by 科学松鼠会 on 10/13/09


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在细胞学家眼里,你和宋祖英一样美

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写得很通俗易懂~

科学松鼠会发表于2009-10-14 01:00:57

男友发来短信说:”诺贝尔被你们细胞学拿了,听着也不是啥重大突破啊……”

面对他对我一天16小时拼了小命也玩不转的学科赤裸裸的小视,我立刻精神抖擞地回复:”咋不重大?发现端粒可以和发现DNA结构相提并论,而且关系到我们是不是能一起变老。”为了不让他继续遭受鄙视,我得赶紧给他恶补一下。

爬在染色体的尽头——端粒

在细胞学家眼里,你和宋祖英一样美(套用崔永元语录)。

因为人都是由数以兆记的微小细胞组成,如果从你俩脸蛋儿上各取一颗细胞,不管看外皮还是内瓤,我敢保证没人能轻易分辨出它们的区别。现在你明白我们讨论的是什么量级的事儿了吧!

标准的细胞好像一个桃子,剖开桃子见桃核——”细胞核”;再剖之,里边塞满了几十条染色体,每条都是由一根很长的DNA链盘绕而成,这根链便记录了你所有的遗传信息(如果你不明白遗传信息如何记录,请想象”GAC”三个碱基代表”丑”,”ATC”代表”八”,”TGC”代表”怪”,你的DNA排出GACATCTGC,意思是你是”丑八怪”,以此类推)。细胞核里的染色体是可以通过显微镜观察到的(下图),经过特殊的染色,它们就显现成了图中那一根根蓝色的粗面条,注意,这不是卡通画,是货真价实的显微照片哦。你(或者宋祖英)的绝绝绝绝大多数细胞里都有23对这样的染色体粗面条……

打住!说了半天还没有扣题,”端粒”在哪儿呢?还是这张图,你一定无法忽视那一粒粒耀眼的黄色颗粒,很明显它们标记了染色体面条两个末端。它的本质和染色体一样,都是DNA序列,人们叫它Telomere,意思是染色体末端(telos)的部分(meros),中文翻译更是形象——”末端的颗粒”,简称”端粒”。

Telomere_image-prv

话说端粒这个概念早在七八十年前就诞生了,那时的人们观察到如果细胞核中的染色体失去了末端这一坨(knob),就好像没盖盖儿的胶棒,容易粘在一起,或者干脆折掉,然后细胞也遭殃了。至于端粒为什么能起到这种效果,不得而知。

此处快进五十年。诺贝尔奖得主Elisabeth Blackburn还是一名初出茅庐的助理教授,整天和一些名叫”四膜虫”的小生物打交道。四膜虫通体透明,一身只有一个细胞(和你自己比比,你一身有10^13—10^14个细胞!),一辈子的使命就是在水里不停地游来游去,边游边张着大嘴,把一路能吃的全扒拉到嘴里去(下图,是四膜虫在追吃可怜的大肠杆菌)。这位E.B.教授把可怜的四膜虫捣烂,取出染色体,把末端的碱基全破译出来(相当于上图黄色部分的DNA序列)。她发现这些末端只是TTGGGG这样一段序列的不断重复,却并不记录任何遗传信息。这难道就是”端粒”的全部秘密么?好奇怪啊!

Tetrahymena e coli

故事本可以就此打住,可是科学史上从来不乏幸运时刻——E.B.教授在开会的时候同另一位Jack Szostak教授插科打诨,J.S.教授哭诉说:”科学难做!酵母不听话,我把最喜爱的DNA塞给它们,结果不一会儿就被这些酵母给弄光了……”E.B.教授头脑风暴了一下:”咦?不如把我新发现的末端奇怪序列安在你最爱的DNA两端试试?”结果J.S.教授最喜爱的DNA在酵母中保住了,屡试不爽。

我们得到了什么结论?一条DNA两端的特殊重复序列——端粒,可以守护整条DNA!看,如果你早明白这个道理三十年,你也可以拿诺贝尔奖,真是失之交臂。

什么DNA啊,序列啊,如果上边这些复杂玩意儿你都没明白,那也不要紧!这么说吧,端粒之于染色体,好像鞋带两头儿的小塑料套和一根美丽鞋带的关系。如果没有小塑料套,由几股绳编起来的鞋带儿就要散架(下图);同理,如果没有端粒,你的染色体就劈叉儿、磨秃。你说这么重要的东西值不值一个诺贝尔奖?

shoelace-big

鞋带头上的塑料套必须非常牢固,染色体尽头的端粒也得制作精良。在许多低等的细胞中,端粒只是被一些蛋白抱住,好像染色体末端被胶粘起来;而在高等一点的生物中,端粒会折回,再固定一下(下图),好像DNA链的末梢给打了个活结。

clip_image008

有的端粒更牛,还编出复杂的三维”花样结”(见下图)。

300px-Parallel_telomere_quadruple

爬在端粒的尽头——端粒酶

前边提到的E.B.和J.S.都抱得诺奖归。别急,第三位Carol Greider也出场了,她做出重大发现的时候,还是E.B.的学生呢。

女子师徒二人档苦思冥想,细胞里究竟有什么神奇物质,可以给DNA的末端加上端粒?C.G.和她的老师一样,也把四膜虫捣烂了……只不过她要的不是DNA,而是”榨取液”。

C.G.向得到的榨取液里加了点DNA引子(术语叫”引物”),结果榨取液就自动在引子后边续了端粒。听起来简单?你先别撇嘴。这件事情的神奇之处在于,我们都知道细胞中DNA不是凭空合成,需要先有一个模板,再照样合成,而C.G.实验中的端粒,可是在只有引子、没加模板的情况下生出来的——发生这件奇事正是在1984年的圣诞节,上帝估计想让C.G.赶紧做完实验回家过节。(苍天啊~可怜的生物博士生!)师徒二人继而在细胞榨取液里确定了专门负责加端粒的蛋白,起名为”端粒酶”(Telomerase)。

让我们把虚无缥缈的DNA、蛋白付诸一幅图:下图中绿色的双股绳代表细胞核中的双链DNA,扯住DNA末端的小作坊是端粒酶,它的生产线上自带模板(屋檐下的黄色序列,在四膜虫中这段应该是AACCC),照着这段模板的样儿就给DNA末端反复不断地延长了几截(也就是E.B.早年在四膜虫中发现的TTGGG重复)。因为小作坊自带模板长度有限,没有花样,所以被加上去的端粒只好是短序列的反复重复了。

Telomerase_illustration

端粒酶不是倒霉的总被碾碎的四膜虫的专利,你的细胞核里也有。它们为你的染色体续上端粒,就保护了你的染色体,你的细胞,也就是整个的你。

“What’s my age again?”

相信许多人在开心网上都玩过”你的真实年龄是多少?”的小测试。人们总是希望游戏算出的”真实年龄”比他们的生物学年龄小。实际上,你再怎么装嫩,再怎么整容,生物学年龄也无法掩饰,它早就被端粒写进了你的每个细胞里!

最早发现这个秘密的人竟是一位对端粒听也没听说过的苏联生物学家Alexey Olovnikov,当然这不怪他,那时E.B.才本科毕业,C.G.才上小学,四膜虫还在水中畅游。在一个莫斯科郊外的晚上,A.O.教授在站台上等地铁,他看到乘客总是在列车中段上下车,而因为司机不够专业,地铁的末节车厢恨不得都藏在隧道里(不像北京,所有车厢的门都能对准地上贴的小箭头);如果车启动时末节车厢脱钩,前边准是嗖嗖跑掉,根本不会注意到车厢都丢了(如下图),这个地铁系统,真糟糕!走神不忘老本行,A.O.转念一想:没准细胞分裂就像每次列车停站;染色体末端不携带遗传信息,好像没有乘客的末节车厢,每次停站可以允许丢掉一点;可要是丢的次数多了,总有一天细胞会受不了的——好像把中间有乘客的车厢也给丢了。他提出一个特别有前瞻性的假说:有多少”末节车厢”可以丢,决定了车能停靠几次;而染色体有多长的末端可以丢,最终必然决定细胞能分裂多少次。有点悲观……从乐观的角度考虑,有一个可供丢失的末端,不正起到了保护染色体的作用么。

你看,学习了前边的内容,连你都能把列车停站的故事翻译成现代生物学语言——端粒的长短预示了细胞寿命。这就是为什么,细胞不能无休止地分裂下去,换句话说:你我一定会一起慢慢变老,这是无法逃脱的宿命。

clip_image014

当然,用丢掉末节车厢来说明衰老,这只是理论猜想。1986年,人们第一次获得了实验的间接论证:科学家发现,精细胞里的端粒比成人身体其他细胞的端粒都长,这说明和需要保持生机的细胞比起来,年老色衰的体细胞的端粒确实是变短了(Thank God…体细胞老就老吧,精细胞还要去制造下一代呢。By the way,想不想生下个真实版本杰明·巴顿?)。你没有忘记此前一年发现了端粒酶的C.G.吧,此时的科学家,”站在前人的肩膀上”,就得出理所应当的推测:在端粒长长的生殖细胞里,端粒酶必定非常活跃,这在后来被证明是真的。

继续努力!证明端粒长短和人的衰老相关的实验结果频频传来。下边这幅图总结了人细胞中染色体端粒长短随着年龄的变化趋势,很明显,平均来说,人年龄越大,端粒越短。实际上,今天的科学家已经能够通过测量端粒长短,来判断死得面目全非的人的岁数了。

端粒长度,正如你寿命”生物钟”的指针。

age_telomere_length

至于端粒特别短为什么和细胞衰老有关,如今列车丢车厢的故事只能用来自娱自乐,取而代之的是一些听起来毫无游戏精神的模型。一个说:如果染色体的端粒短到特别短,”关键短”(critically short),那细胞就会把这条染色体当作DNA损伤来处理,细胞想:”我的DNA都坏了,如果我复制我自己,人体主人不是就多了一个像我一样的坏细胞么。牺牲小我,我自杀!”然后它就不再增生,然后它死了。另一个模型说:端粒附近一带本来是鞋带头儿区域,是被禁锢住的,磨短了,只好向前多禁锢一点,前边本来是有用的区域,携带了遗传信息的,你把它禁锢住,细胞当然就不干了。

说到这里,你是不是在犯嘀咕:细胞里明明有端粒酶,为什么新生成一个精细胞,染色体的端粒就毫无差池地保持,而生成一个体细胞,端粒却会缩短?

不停延长端粒,你看你愿不愿意

人会衰老。老了就容易患上癌症。这些都不是巧合。

癌症的定义是”不受控制的细胞增殖”,它逐渐漫布你全身,最后将整个躯体蚕食。这些坏蛋!万物终有尽时,它们凭什么能无数次分裂增殖,无数次靠站停车呢?答案是,在这些细胞中,端粒酶特别努力工作,把端粒加得很长,为细胞分裂增殖提供了充足的丢失余地。如果你英语够好,可以细看下表,其中最右边一列数字所表示的是:在所检测的这种细胞中,拥有较高端粒酶活性的细胞所占的百分比。毫无疑问,端粒酶在卵巢和睾丸中一贯活跃;而在体细胞中几乎销声匿迹;请注意最后一行,在可怕的癌变区域中,70-100%的细胞中都有端粒酶活性。

clip_image018

要补充说明的是,体细胞中也有例外,比如制造新血和新骨头的造血干细胞和成骨干细胞,遇到外敌被活化的淋巴细胞,长头发用的毛囊细胞,更换皮肤用的上皮细胞……它们都要日日更新,随时戒备,因此端粒酶也很活跃,端粒茁壮成长。

癌症同衰老相关,它的产生是因为人体错误的不断积累,人越老,错误积累得越多,也就越容易达到阈值,以致不可收拾;但癌症的性状却正好和自然的”衰老”相反。正因了这种奇妙的矛盾关系,现在许多人都看好这样一个特别乌托邦的假说:端粒随着细胞分裂次数的增多(人的不断成长)变得越来越短,很可能是生物演化出的一种预防癌症的机制——为了长生不老而冒得癌症的危险,不值得,宁可短点儿——而这种保守的防卫措施是要付出代价的,那就是细胞自己的衰老和死去。看,生物在这个时候显得很不贪婪嘛。

我们是不是能”一起”变老,都是”命”中注定么?

上边几千字,基本上都围绕在小小的细胞核里的小小的染色体末端转悠。看来变老是由遗传物质决定的喽?坏消息是:more or less,果真如此……

为了说明这个问题,科学家曾经跟踪了六千个欧洲富婆。假设这些女人的富有程度不分高下,看她们的寿命和父母分别有什么样的关系。只选下图的”父女寿命关系”为代表,可以看出,爸爸寿命在75岁以上的,女儿寿命同爸爸寿命成正比——明确的遗传作用。那么另一个极端呢?有些不幸的人,由于基因的原因,他们的细胞只能生产一半剂量的端粒酶,这些人很年轻就会衰竭而死。

father

等等,这似乎有悖常识——人的衰老程度当然和后天因素有关!想象你成天在井下挖煤苦大仇深,或者每天看海天一色多么怡然自得,那衰老程度能一样么?

事实果然正如你料(甚至有点Too good to be true…):最近这些年,若干实验室进行了若干统计,尽管其中有些的取样量并不能令人满意,不过趋势已经慢慢显现,比如:吸烟、肥胖、胆固醇高血脂高、心肺功能不好,甚至常吃成品肉的人(!),端粒较短;闲暇时光常常用来锻炼的人,端粒较长。

不光有生理因素,诺贝尔奖得主E.B.近年的研究发现:那些需要常年照顾重病儿,承受巨大心理压力的妈妈,端粒就短;另外,整天关注自己体重,并致力于节食的人(通常的结局是体重反而增加,同时心理压力极大),端粒也会缩短……

端粒啊,这么容易就动摇了你的长度,你难道是橡皮筋儿么?

然而,想想上边所有这些现象,一个最基本的问题仍然没有得到确凿的答案:端粒变短,究竟是衰老的指标(衰老顺便导致端粒变短),还是衰老的诱因(端粒在细胞分裂中不可避免的变短导致了衰老)。更添乱的是,虽然遗传病患者同时拥有端粒短和细胞衰老的症状;然而自然界中却有种奇怪的鸟,越老端粒越长,直到老死为止——这个事实无疑朝坚称”端粒短导致衰老”的人打了一个大嘴巴。

别说大自然中的衰老,就算在实验室中,科学家们成天嚷嚷着克隆克隆,他们甚至没法控制自己究竟能克隆出一个老头羊还是少儿牛。著名的多莉羊是只倒霉的克隆,她明明同万物生灵一样,由一颗胚胎发育而来,却有着出乎人们意料的短端粒;后来克隆的一只牛就幸运多了,人们用的原料明明来自一头老牛,却不知怎么激活了端粒酶,重塑出一只端粒长的年轻牛。(我知道你在琢磨什么。克隆人你就别想了!)

不过……

想想几十年前被人们当作非正常现象的末端重复序列,如今已成为细胞生物学乃至医学界的宠儿;你和我可以自豪地大笑:”当年人们竟然想不出染色体的后边为什么要拖着端粒!”

未来的人也会说:”哈哈,他们那帮21世纪初的人竟然不会人为缩短癌细胞的端粒,他们根本就不会控制癌细胞!”

希望有这么一天。

再扭头看看身边仍然挣扎在生活中的不幸的你,我能听到你寿命的生物钟”滴答”的声响。我很遗憾,这个诺贝尔奖对于从来不沾实验台的你来说,确实无法称得上”重大”。

不过,希望你心情愉快,在心情愉快的前提下努力生活,努力锻炼。就让我们那弱不禁风的端粒,一起慢慢缩短吧。

“My friends say I should act my age. What’s my age again? What’s my age again?”

By Blink-182. (有裸男……)

链接在此

文字编辑:拇姬

科学编辑:Odette

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